Förderung

Köln Fortune Programm

Zusammenfassung

Der akute Myokardinfarkt (MI) stellt die häufigste Manifestation einer ischämischen Herzerkrankung dar und ist weltweit mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Trotz bedeutender Fortschritte bei der Diagnose, Prävention und Behandlung des akuten MI, entwickeln fast 30% der betroffenen Patientinnen und Patienten im späteren Verlauf eine Herzinsuffizienz (HI). Die Entstehung der HI steht in engem Zusammenhang mit dem kardialen Remodeling, welches Veränderungen in der Struktur, Form und Funktion des Herzens umfasst. Diese kardialen Umbauprozesse werden maßgeblich durch inflammatorische und fibrotische Ereignisse geprägt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass das Enzym Peptidylarginin-Deiminase 4 (PAD4) eine zentrale Rolle in beiden Prozessen einnimmt. In diesem Zusammenhang wurden neuartige PAD4-regulierte Signalwege in Makrophagen und Fibroblasten identifiziert. Entsprechend zeigten Mäuse mit globalem PAD4-Knockout eine verbesserte kardiale Funktion und eine verbesserte Überlebensrate in der postakuten Phase nach induziertem MI.

Im vorliegenden Projekt untersuchen wir die Rolle von PAD4 in Makrophagen und kardialen Fibroblasten bei der Entstehung einer HI nach MI sowie den Einfluss des Enzyms auf die Interaktion beider Zelltypen. Darüber hinaus testen wir, ob durch den Einsatz von spezifischen PAD4-Inhibitoren ein nachteiliges Remodeling verhindert werden kann. Die Befunde aus diesem Projekt sollen langfristig die Entwicklung neuartiger therapeutischer Maßnahmen zur Prävention und möglicherweise zur Verbesserung der HI unterstützen.

Förderung

Marga und Walter Boll-Stiftung

Zusammenfassung

Der Myokardinfarkt (MI) stellt weltweit die häufigste Todesursache dar. Die medikamentöse und elektive Therapie eines akuten MIs nach den aktuellen europäischen Leitlinien haben zu einer kontinuierlichen, signifikanten Senkung der Sterblichkeitsrate in der akuten Phase geführt. Dabei hat sich die perkutane Koronarintervention mit Stent-Implantation als Goldstandard in der Klinik etabliert. Trotz dieser Erfolge ist die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) als Spätfolge des MIs steigend. Die 5-Jahres Überlebensrate nach MI liegt entsprechend bei lediglich 50%. Neben der Infarkt-bedingten Ischämie kommt es durch die Wiederherstellung der Blutzufuhr zum Herzen im Rahmen der Therapie, der sogenannten Reperfusion, zu einer zusätzlichen Schädigung von Herzmuskelzellen und Einleitung einer Entzündungsantwort. Das Ausmaß dieses Reperfusionsschadens (Ischämie-Reperfusionsschaden) ist für den nachfolgenden Heilungsprozess entscheidend. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) bestehen aus extrazellulären DNA-Fasern und angelagerten Proteinen und werden aus neutrophilen Granulozyten nach Aktivierung des Enzyms Peptidylarginin-Deiminase 4 (PAD4) verstärkt freigesetzt. Obwohl NETs sowohl in MI- Patient*innen als auch in präklinischen Modellen der Maus nachgewiesen worden sind, lässt sich ihre Wirkung nicht eindeutig als schädlich oder förderlich einstufen.

Im Rahmen dieses Projektes untersuchen wir den Einfluss von NETs auf den Heilungsverlauf nach MI und die Entstehung einer HI. Hierfür haben wir eine NETs-defiziente Mauslinie entwickelt, in der das Enzym PAD4 gezielt in neutrophilen Granulozyten ausgeschaltet wurde. Die erzielten Ergebnisse könnten zur Identifikation potentieller Ansatzpunkte für weiterführende Therapie auf molekularer Ebene beitragen.

Förderung

Hans und Gertie Fischer-Stiftung

Zusammenfassung

Ein akuter Myokardinfarkt (MI) führt trotz moderner Therapien häufig zu langfristigen Schäden. Zwar überleben viele Patientinnen und Patienten den MI, doch ein großer Teil entwickelt im späteren Verlauf eine Herzinsuffizienz (HI), die ihre Lebensqualität stark beeinträchtigt. Ursache sind die Umbauprozesse im Herzmuskel, bei denen das durch den MI geschädigte und abgestorbene Gewebe durch Narbengewebe ersetzt wird. Dieses Narbengewebe wird durch Kollagenablagerungen steif und schränkt die Funktionsfähigkeit des Herzens ein. Studien zeigen, dass die kardialen Umbauprozesse maßgeblich durch Entzündungszellen und Enzyme im Körper gesteuert werden.

Ein zentrales Enzym in diesem Zusammenhang ist Peptidylarginin-Deiminase 4 (PAD4). Es reguliert sowohl die Expression spezifischer Gene als auch die Funktionalität von Proteinen durch posttranslationale Modifikationen. Dies geschieht sowohl in Entzündungszellen (Monozyten / Makrophagen) als auch in kollagenproduzierenden Zellen (Fibroblasten). Eigene Forschungsarbeiten zeigen, dass PAD4 bei MI-Patientinnen und Patienten stärker aktiv ist als bei gesunden Probanden und im Mausmodell mit der Entwicklung einer HI verbunden ist.

In diesem Projekt untersuchen wir, ob und auf welcher Weise PAD4 in Immunzellen, wie Monozyten und neutrophile Granulozyten, im peripheren Blut von MI-Patientinnen und Patienten die Entzündungsreaktion und Fibrosebildung (Vernarbung) beeinflusst. Darüber hinaus möchten wir PAD4-regulierte Gene und Faktoren identifizieren, die diese Prozesse vorantreiben. Zur Bewertung der klinischen Relevanz werden wir zusätzlich testen, ob die pharmakologische Hemmung von PAD4 sich positiv auf den Heilungsverlauf auswirkt.

Unser Ziel ist es, Biomarker zu entdecken und Strategien zu entwickeln, die eine bessere Diagnose und Behandlung der HI ermöglichen und in Kombination mit klinisch bewährten Methoden das Überleben der Patientinnen und Patienten nach einem MI verbessern sollen.